来势汹汹的CMET胃癌精准诊治病例

患者肖某,男性,48岁，年2月出现黑便，未行诊治,至年5月黑便较前加重遂来我院就诊，收至胃肠外科病房进一步诊治。既往体健。年5月12日行结直肠镜未见明确异常；行胃镜：进镜至胃内，可见陈旧性胃液，体窦部可见直径5cm巨大溃疡隆起型肿物，中心凹陷可见血凝块。予以活检，病理提示：（体窦部）腺癌，中-低分化。免疫组织化学染色：HER-2（1+）；错配修复蛋白完整：MSH2（未见肿瘤细胞核表达缺失），MSH6（未见肿瘤细胞核表达缺失），MLH1（未见肿瘤细胞核表达缺失），PMS2（未见肿瘤细胞核表达缺失）；C-MET过表达（3+）。行基线影像学检查，胸部增强CT：两肺胸膜下多发实性小结节。腹部增强CT（见图1）：胃窦部异常改变考虑胃癌突破浆膜层，病变累及幽门可能；肝内多发异常强化结节影，肝胃间隙、腹膜后及肠系膜根部多发肿大淋巴结，考虑转移；网膜及腹膜稍增厚，不除外转移可能；L2椎体异常改变。盆腔增强CT：盆腔少量积液。后续行上腹部MRI进一步证实了该表现（见图2、图3）。

图1基线腹盆增强CT

图2基线腹部MRI（T2WI）

图3基线腹部MRI（DWI）

患者入院后间断发热，体温最高达40.0℃，查血常规血象升高明显，同时合并重度贫血：白细胞20.47×/L、中性粒细胞17.82×/L、血色素68g/L、血小板×/L；便潜血阳性；D二聚体（D-Dimer）2.mg/L（正常值＜0.mg/L）；肝功能异常：谷丙转氨酶（ALT）87U/L、谷草转氨酶（AST）60U/L；血肿瘤标志物明显升高：癌胚抗原（CEA）.5ng/ml（正常值0-5ng/ml）、CA＞.0U/ml（正常值0-39.0U/ml）、CA.2U/ml（正常值0-39.0U/ml）。综上，患者入院诊断考虑为：“胃腺癌Ⅳ期，肝胃间隙、腹膜后及肠系膜根部多发淋巴结转移，多发肝转移，网膜、腹膜转移不能除外，pMMR/HER2（1+），ECOG2-3分；上消化道出血；重度贫血；肝功能异常；发热原因待查”。考虑到患者属于肿瘤晚期，已无法行手术治疗，经多学科团队会诊后，转至肿瘤内科进行下一步治疗。给予最佳支持治疗，针对上消化道出血、重度贫血，予以禁食、抑酸、止血、输血、静脉营养等治疗；针对发热，予以碳青霉烯类等药物抗感染治疗。但治疗效果差，体温并无改善，且查血降钙素原（PCT）0.05ng/ml仅提示局部感染可能，多次查找感染源结果均为阴性，那么其发热与肿瘤相关可能性大。目前患者上消化道出血、重度贫血、肝功能异常以及发热等情况，均考虑与胃癌相关，仅对症治疗效果较差，且肿瘤负荷大、进展迅速，若不尽早开展抗肿瘤治疗，后续恐失去机会。但其一般状况差、合并症多，能否耐受抗肿瘤治疗以及适合何种抗肿瘤治疗呢？

根据目前指南，对于一般状况较差（ECOG≥3分）的胃癌患者，建议给予最佳支持治疗。而对于年轻、既往体健、单纯由于肿瘤所致状况较差的患者，目前的诊治仍存在争议。考虑该患者年轻、既往无任何合并症、目前状况差主要由胃癌所致，而且肿瘤负荷大、病情进展迅速，后续可能会失去抗肿瘤治疗机会。与患者及家属沟通，一致同意争取抗肿瘤治疗。在给予患者最佳支持治疗的同时，我们进一步完善相关病理检测，免疫组化PD-L1（SP）：CPS20，TPS15%；荧光原位杂交检测提示MET基因明显扩增、呈簇样改变（见图4）。

图4该患者肿瘤细胞MET基因扩增

与患者及家属进一步沟通后，于年5月30日开始抗肿瘤治疗：替雷利珠单抗mg静点每21天1次，赛沃替尼口服mg每天1次。患者在治疗当天白天高热，体温最高达43。0℃，夜间体温即恢复正常，且后续未在发热。年5月30日治疗前检查结果，血常规：白细胞33.24×/L、中性粒细胞29.69×/L、血色素68g/L、血小板×/L；便潜血阳性；血肿瘤标志物：癌胚抗原.0ng/ml、CA.0U/ml、CA＞U/ml。治疗第4天（年6月2日）复查血常规白细胞即恢复正常（白细胞7.45×/L、中性粒细胞5.69×/L）、血色素进一步升高（血色素73g/L）。治疗第9天（年6月7日）便潜血转阴。治疗第12天（年6月10日）复查各指标进一步好转，血常规：白细胞3.48×/L、中性粒细胞2.07×/L、血色素83g/L，D-Dimer1.mg/L，血肿瘤标志：癌胚抗原.9ng/ml、CA.2U/ml、CA＞U/ml；肝功能恢复正常：ALT26U/L、AST19U/L。同时复查上腹部MRI（见图5、图6）：对比该患者-5-16（治疗前）MRI，1.胃窦部胃癌，累及幽门并突破浆膜层可能，病变范围较前缩小；2.肝内多发转移瘤，较前缩小、减少；3.肝胃间隙、腹膜后及肠系膜根部多发肿大淋巴结，较前缩小、减少。在不到2周的时间内，该患者抗肿瘤治疗即疗效明显。

图5治疗前后腹部MRI对比1

图6治疗前后腹部MRI对比2

但在治疗过程中，患者出现了2级骨髓抑制（白细胞2.46×/L、中性粒细胞1.11×/L），且右足背屈异常。追问病史无外伤史，进一步完善肌电图，提示右侧腓神经损伤；膝关节MRI、骨扫描、颅脑MRI均未发现相关异常表现。其骨髓抑制考虑赛沃替尼治疗相关，遂将其减量至mg每天1次；腓总神经炎导致右足背屈异常可能，考虑免疫治疗相关，停用替雷利珠单抗。其一般状况进一步恢复，各项指标继续好转，至年7月28日末次入院复查，血常规：白细胞3.81×/L、中性粒细胞2.28×/L、血色素g/L；血肿瘤标志物：癌胚抗原15.5ng/ml、CA2754.3U/ml；D-Dimer及转氨酶均恢复正常。整体治疗相关检测指标总结见表格1、图7-9。

表格1治疗过程中相关检测指标总结

图7治疗过程中白细胞、中性粒细胞变化趋势

图8治疗过程中血色素变化趋势

图9治疗过程中血肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）变化趋势

我国胃癌患者中约3-7%存在MET基因扩增，该部分患者整体较年轻，肿瘤分期晚、负荷大，常规抗肿瘤治疗效果差、病情进展迅速，预后很差。目前有临床研究及个案报道提示，针对MET基因扩增的靶向治疗可给该部分患者带来临床及生存获益。同时基础研究表明，抗MET扩增靶向治疗与免疫治疗存在协同作用，即“1+1＞1”的治疗效果。本例患者年轻、既往体健，因肿瘤分期晚、负荷大、进展迅速，合并上消化道出血、重度贫血、肝功能异常及高热，一般状况差、合并症多，考虑其存在MET扩增、PD-L1高表达，我们首次在一线即尝试了针对MET扩增的靶向联合免疫治疗，病情明确快速的得以控制为患者带来获益,可以真的用起死回生来描述整个过程。那如何早期识别该部分病人并给予合适、适时、有效的抗肿瘤治疗，以及在治疗过程中，相关副反应监测和归因，是目前临床亟需解决的问题，需要我们的进一步探索。

（备注：患者用药基本都是申请的免费）

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