神经干细胞治疗多发性硬化症的研究分析

多发性硬化症(multiplesclerosis，MS)是一种慢性炎症性脱髓鞘的自身免疫性中枢神经系统(CNS)疾病，该疾病最终会导致轴突丧失和永久性的神经功能障碍。截止目前，针对MS的病理机制众说纷纭，但暂无定论。其中广泛流传的假说认为多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，由淋巴细胞穿过血脑屏障后渗入到中枢神经系统，到达中枢神经系统的免疫细胞可能存活很长时间并导致脱髓鞘和不可逆的轴突丢失。MS的病理改变包括炎症细胞浸润、中枢神经系统多个区域的脱髓鞘、轴突变性、神经元和少突胶质细胞的丢失等。通常，20到40岁左右的女性具有较高的多发性硬化症发病率，且女性患者的数量是男性患者的3倍。北欧、美国北部、加拿大南部及澳大利亚南部是多发性硬化发病高发区，其发病率在30/10万以上。据估计，全世界有万人患有多发性硬化症且发病率呈上升趋势。目前，临床治疗多发性硬化症主要依靠免疫调节药物，如纳他珠单抗，米托蒽醌和硫唑嘌呤。这些药物的治疗可以缓解疾病并在一定程度上降低疾病复发的频率。然而，单纯的药物治疗并不能改善神经病变中神经元的损伤。髓鞘再生和神经细胞再生仍然是治疗多发性硬化症的主要难题。因此越来越多针对有效治疗多发性硬化症的研究正在如火如荼的开展。

多发性硬化的病理和病因可通过各种动物模型来进行研究，如T细胞介导EAE、毒素或病毒诱导脱髓鞘、脱髓鞘的遗传模型等。实验性自身免疫脑脊髓炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE）和多发性硬化都是以慢性神经炎症、多灶性自身免疫性脱髓鞘和轴突丢失为特征的中枢神经系统疾病。实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）是人为诱导产生的、在发病机制和病变表征等方面与MS极为相似的一种免疫疾病，因此常被用作MS的动物模型进行研究。目前EAE鼠的常用造模途径主要包括：碱性髓磷脂蛋白(myelinbasicprotein,MBP)、髓鞘蛋白脂质蛋白(myelinproteolipidprotein,PLP)-多肽、动物脊髓匀浆及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein,MOG)35-55。但是国内针对MBP、PLP诱导所用的敏感鼠资源有限，动物脊髓匀浆诱导的模型存在发病率不高或发病症状轻微等现象。据报道MOG是唯一既能引起脱髓鞘抗体反应又能引起T细胞反应的中枢神经系统髓鞘蛋白成分，因此常用MOG作为免疫原诱导的EAE模型。

2、干细胞是一种具有自我更新和多向分化潜能的细胞，其治疗机制主要分为：1）可直接替代受损细胞；2）通过多种机制间接发挥内源性修复作用：免疫调节、分泌神经营养因子等。在EAE急性期，干细胞通过免疫调节作用保护组织免受异常炎症的攻击；在慢性期，干细胞通过分泌神经营养因子促进内源性髓鞘再形成。同时，干细胞还可以提供外源性神经元和少突胶质细胞来修复髓鞘和轴突。在过去的20年里，干细胞移植被认为是一种潜在的方法来治疗多发性硬化。例如，大量动物实验研究表明骨髓MSC(BM-MSC)可以减少炎症反应，刺激神经元干细胞分化，促进中枢神经系统受损区域的再生。另外，又有研究表明在治疗多发性硬化病方面，HSC及MSC可以减少复发、缓解症状和减缓移植后残疾的进展，然而移植造血干细胞或间充质干细胞不能修复受损的神经细胞和髓磷脂，仅可以稳定疾病的发展但无法治愈。同时，一些研究表明少突胶质细胞前体细胞来源的iPSC有能力改善EAE的临床和病理特征，然而其治疗效果主要是由于神经保护作用而非髓鞘重建。

神经干细胞(NeuralStemCells,NSC)是一种具有自我更新和多谱系分化能力的母细胞，可以分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，能促进髓鞘再生和神经元再生，降低星形胶质细胞增生程度。神经干细胞可以从多种组织中获得，主要包括胚胎、骨髓、胎儿和成人的神经系统。成人神经干细胞主要分布在前脑的两个区域:在海马齿状回的亚颗粒区(SGZ)和外侧脑室的侧脑室下区(SVZ)。成人大脑中的神经干细胞(NSCs)能以特定的方式分化为少突胶质细胞，并参与了患者的髓鞘再生。NSCs治疗多发性硬化症的作用机制主要分为：1）少突胶质细胞的替代；2）提供营养支持；3）免疫调节；4）释放神经保护因子和抗炎因子。此外，NSCs还能通过产生基质金属蛋白酶来降解阻碍轴突再生的细胞外基质和细胞表面分子，从而使轴突能够穿过胶质瘢痕。有研究将NSCs注射到LewisEAE大鼠检测其对MS急性期的潜在影响，结果表明NSCs减轻了EAE的临床评分和中枢神经系统的炎症状况。在EAE中，神经祖细胞（neuralprogenitorcell,NPC）可被激活并迁移到中枢神经系统的炎性脱髓鞘区域分化为少突胶质细胞，少突胶质细胞与髓鞘产生有关，由此可见神经干细胞在中枢神经系统炎症区域发挥神经保护和髓鞘修复功能，具有很强的治疗潜力。

3、近年来，干细胞治疗多发性硬化症成为研究热点。

（数据来源clinicaltrials.gov）

目前关于多发性硬化症的临床研究有项，其中MSC治疗多发性硬化症的有88项，HSC治疗多发性硬化症的有28项，NSC治疗多发性硬化症的仅有1项；其研究内容为人神经干细胞注射治疗继发性多发性硬化(NSC-SPMS)的安全性研究，处于I阶段，已激活但尚未招募。安全性是干细胞治疗的首要

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