IMWG2014新诊断多发性骨髓瘤诊

年国际骨髓瘤工作组（IMWG)高峰论坛于年6月10日至11日在意大利米兰召开，来自世界各国的80余名知名专家齐聚一堂，讨论多发性骨髓瘤（MM)相关问题，现就新诊断MM治疗讨论意见作一介绍。

1、无症状性骨髓瘤

无症状性骨髓瘤（aMM)又称为冒烟性骨髓瘤（SMM)。由于不同的机构[世界卫生组织（WHO)、美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲骨髓瘤网络（EMN)及IMWG]对MM定义的标准不同，给临床诊断造成困难，所以本次会议对SMM的诊断标准进行了修订，新标准定义为:IgG或IgA!30g/L或24h尿轻链≥mg，和（或）骨髓克隆性浆细胞≥10%，无相关的组织/器官损害。从新标准可以看出2点：（1)明确将IgA定义为30g/L，而不是其他标准定义的20g/L或10g/L;(2)尿轻链的限制更严格了（以前的标准普遍定义为mg/24h尿），是由于长期大量的轻链存在会造成继发的组织、器官损（比如淀粉样变性、轻链沉积病)，而这些损害往往很难恢复，所以为了提高关于轻链对组织/器官损害的认识，降低了MM的标准。

本次会议对浆细胞瘤伴少量M蛋白，和（或）骨髓存在少量克隆性浆细胞（低于上述标准）如何诊断没有达成共识。对于此种情况，要诊断为MM—定要慎重。

由于SMM可能是一种进展非常缓慢的惰性疾病，临床上并不需要治疗。但是本病有进展为症状性MM的风险，5年进展的概率为50%。这意味着5年仍有近50%患者疾病稳定，不需要治疗。但是高危SMM2年进展的概率为50%，因此有必要识别出高危的SMM患者。美国MayoClinic建议的危险分层标准为骨髓克隆性浆细胞（BMPC)≥10%、M蛋白≥3g/dl和血清游离轻链（FLC)比0.或8，有上述1至3个条件，5年进展为症状性MM的概率分别为25%、51%和76%。PETHEMA研究组根据异常浆细胞占总浆细胞百分比≥95%及免疫麻痹（正常免疫球蛋白下降!25%)，而西班牙学者将BMPC≥10%及M蛋白：IgG!3g/dl，IgA!2g/dl，尿本周蛋白1g/24h作为标准，有上述两因素中0、1及2个，5年进展为症状性MM的概率分别为4%、46%和72%。

尽管认为标危SMM不需要治疗，但是对高危SMM的治疗与否存在争议。除小样本的研究发现来那度胺可能对高危SMM有益外，其他药物治疗SMM并不能带来生存的获益。正在进行的EC0G-E3A06多中心随机对照研究探讨来那度胺与安慰剂对SMM的临床获益，预计完成例患者的研究。尽管对标危的SMM不需要治疗，但是应该进行每3~6个月一次的随访;基线时应该行脊柱骨磁共振成像（MRI)检测，以发现早期的骨病变，必要时可以行PET检查。

2、症状性MM的治疗

本次会议对症状性MM进行了重新定义，即骨髓克隆性b细胞≥10%或活组织检查证实为浆细胞瘤；同时伴有以下一种或多种情况:高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病变。同时将骨髓克隆性浆细胞≥60%、FLC比、MRI检查发现1处的骨病变（传统定义是否有骨病变是以X线诊断为标准)。具备以上情况者，应该诊断为症状性MM，需要临床治疗。

需要特别强调的是，不论是SMM，还是症状性MM，高危的细胞遗传学仅与预后有关，不作为是否需要治疗的条件。即使伴有高危的细胞遗传学异常，但是不符合症状性MM的标准，临床也不需要治疗。

对于新诊断的症状性MM，首先根据患者的年龄确定患者是否可以接受自体外周血造血干细胞移植（auto-PBSCT)。以往曾将细胞功能好坏作为是否能接受移植的条件，现在认为器官功能不全不是auto-PBSCT的禁忌证。只是重要器官功能不全的患者接受auto-PBSCT后，移植相关的风险增加。学者普遍接受auto-PBSCT的年龄限制为65岁，但是美国为70岁，欧洲为75岁。

对于适合auto-PBSCT的患者，通常采用含新药的三药联合诱导治疗4~6个疗程后行auto-PBSCT。新药包括：硼替佐米、来那度胺及沙利度胺。含新药的三药联合化疗方案的疗效相似，具体组合可以根据患者情况选择。伴有肾功能不全、心肌病变、血细胞减少及血栓事件者建议使用以硼替佐米为主的方案。伴有周围神经炎的患者可选用以来那度胺为主的诱导治疗。

研究发现，含硼替佐米的三药联合不仅可以延长无进展生存(PFS)，也可以延长患者的总生存（OS)。尽管含来那度胺的三药联合方案的近期缓解率明显提高，但是与MPT(沙利度胺+美法仑+泼尼松）相比，并不能延长PFS和OS，因此有必要探讨新诊断MM患者使用含来那度胺的药物组合、剂量和疗程数，以在提高缓解率的基础上延长PFS和OS。

以前的指南普遍将移植前的诱导治疗疗程数确定为4个，但是最新的研究发现，移植前的诱导治疗效果与移植后的长生存相关，故新的标准建议将诱导治疗的疗程数定义为4~6个。如果4个疗程的诱导治疗获得了≥非常好的部分缓解(VGPR)的疗效，就可以行auto-PBSCT;如果4个疗程的诱导治疗获得≤PR的疗效，建议将诱导治疗的疗程数增加到6个，之后再行auto-PBSCT。

对于适合auto-PBSCT的患者，诱导治疗不宜使用烷化剂(美法仑）；来那度胺有干细胞损伤作用，诱导治疗不宜超过6个疗程，否则可能影响干细胞采集。

对于不适合auto-PBSCT的患者，应该根据患者的体能状态进行评分以确定治疗方案。常用的评分标准有ADL、IADL及Charlson评分系统。根据这些评分系统，将老年MM患者分为良好型、一般型及脆弱型。对于良好型患者，采用与年轻患者相似的方案及强度进行治疗;对于一般型患者，则需要减量化疗；而对于脆弱型患者，则应该考虑化疗获益与风险比，往往以支持治疗为主。所以针对老年患者应该根据功能状态评分进行个体化的治疗。

不适合移植患者建议诱导治疗的疗程数为9~12个。对于快速获得完全缓解的患者，诱导治疗的疗程数可以为9个，而对于没有达到完全缓解的患者，诱导治疗的疗程数应该达到12个。对于年龄75岁的老年人，主张使用含新药的三药联合方案，而对于年龄≥75岁的患者，与含新药的二药联合相比，三药联合并不延长PFS和OS，且三药联合的副作用较大，患者的耐受性较差。

3、巩固治疗

对巩固治疗的意义及哪些患者需要巩固治疗，仍缺乏多中心、大样本、随机对照的研究结果。巩固治疗是指auto-PBSCT后3个月左右进行的与诱导治疗强度相似的治疗，由于移植后患者对化疗的耐受性有限，巩固治疗一般仅限2~4个疗程。EMN建议:对于移植后获得≥VGPR疗效、ISS分期为I期、没有高危细胞遗传学异常（FISH检测）及肾功能正常的患者，不需进行巩固治疗;而其他情况下的患者则需要进行巩固治疗。

对于巩固治疗的方案选择，现有的报道不一，但应该使用含新药（硼替佐米、沙利度胺或来那度胺）的联合治疗方案，不含新药方案的巩固治疗并不能使患者获益。

4、维持治疗

目前常用的维持治疗药物有硼替佐米、沙利度胺或来那度胺，而糖皮质激素及干扰素已很少被用于维持治疗。维持治疗可以延长PFS，但对OS是否获益，仍有较大的争议。目前对选用什么药物维持治疗、维持治疗的时间、对生活质量的影响、治疗的副作用等尚缺乏相关的研究，需要多中心、大样本、随机对照的研究来回答这些问题。

5、危险分层治疗

已有大量的研究报道，基于FISH、基因表达谱（GEP)、临床分期与疾病预后的关系。如果患者为ISS分期I~n期，FISH正常，年龄65岁，则生存期明显优于其他类型的患者，但争论的焦点也很多。

5.1ISS分期

临床分期的目的是为了判断预后，ISS分期系统的提出是基于非新药时代的预后预测系统，新药时代，ISS分期系统对预后的判断价值有限。例如伴有肾功能不全的患者，临床分期应该为m期（P2-微球蛋白超过5.5mg/L)，预后应该很差，但是如果使用了含硼替佐米的方案，很多患者的肾功能可以逆转，一旦肾功能逆转，其预后与没有肾功能不全者相似。也有研究证实，ISS分期为m期而不伴有高危细胞遗传学异常的患者，使用含硼替佐米的方案治疗，其预后与I、：0期相似，由此对基于清蛋白及Pr微球蛋白的分期系统提出挑战，需要提出新药时的临床分期系统。

5.2基于遗传学的危险度分层

常用的检测方法有G带分析、FISH和GEP。由于浆细胞是增殖缓慢的细胞，常用的染色体检查方法无法对骨髓瘤细胞的进行的检测发现的并不能表骨髓瘤细胞的异常，而是骨髓瘤细胞微环境中细胞染色体的异常;基于CD阳性细胞分选的间期FISH，可以发现骨髓瘤细胞的遗传学异常，但是由于探针数量的限制，无法发现所有的异常;另外，不同国家或机构对基于FISH的危险分层仍存在争议。EMN、美国MayoClinic的mSMART分层系统及IMWG均不一致，且随着对疾病认识的加深，逐年修改。

5.3什么药物可以克服不良预后？

对于伴有高危细胞遗传学异常的患者，什么药物可以克服、逆转由此带来的不良预后？对于伴有t(4;14)易位的MM患者，使用含硼替佐米的方案可以克服该易位带来的不良预后。回顾性研究发现，含来那度胺的方案可以部分克服p53基因缺失带来的不良预后。

基于以上原因，会议认为，基于危险分层的个体化治疗很重要，也应该进行。但是目前预后分层指标尚待进一步研究，对患者进行危险分层治疗尚早。现有状态下，以规范化治疗为宜。

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