类风湿血管炎的研究进展

作者：刘彦伯赵金霞刘湘源

转自：刘湘源风湿免疫之家

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以炎症性多关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病。约70%的患者可出现关节外表现，其中类风湿血管炎（rheumatoidvasculitis，RV）是一种少见而严重的并发症，发病率1%～5%不等，5年死亡率高达40%，中位生存期仅32个月。在过去20年里，虽然随着RA治疗的规范化，RV发生率明显下降，但其严重性和高死亡率仍值得引起临床医生的重视。本文就RV的危险因素、临床特点、病理生理和治疗进展进行如下综述。

1、危险因素

RA并发血管炎的危险因素包括环境及遗传因素两方面。在一定的遗传背景下环境因素诱发特异性的免疫反应，二者相互作用、相互关联，最终导致RV的发生。

1.1环境因素男性、严重的关节病变、高滴度的炎症标志物以及一些自身抗体的存在，包括高滴度的类风湿因子（Rheumatoidfactors，RF）、抗核抗体（antinuclearantibody，ANA）及抗CCP抗体等，与RA的关节外表现相关。环境因素中研究报道较多的是吸烟，它不仅是RA的易患因素，而且也是RA合并血管炎的独立危险因素。类风湿结节患者系统性血管炎的发病率很高，TuressonC等发现90%的RV患者同时合并类风湿结节，而许多吸烟的RA患者早期就会出现类风湿结节。吸烟可引起非特异性的血管损伤，诱发成纤维样细胞释放前炎症细胞因子，吸烟还与人白细胞(位点)DRB1共享表位基因（HLA-DRB1sharedepitope(SE)genes）在诱发类风湿特异性的免疫反应中(尤其是抗CCP的产生)相互作用，最终导致系统性炎症及血管炎的发生。此外，鉴于RV可发生于流感疫苗接种后，病原体或许在RV的发展中起到促进作用。

1.2遗传因素RA是系统性炎症性疾病，有大量的证据表明遗传因素在RA的病因中起着重要的作用。HLA-DR基因是核心，HLA-DR4和HLA-DR1与RA的发病相关，而只有HLA-DR4与RA的关节外表现相关。HLA-DRB1*04基因型患者RV的发病率明显增高。HLA-C3等位基因也与RV的发病相关，这与人白细胞抗原C（HLA-C）作用于CD28-T细胞上的免疫球蛋白样受体有关，而后者参与RA关节外表现的发病机制。

2、临床特点

RV常发生于病史较长尤其是10年以上RA病史者。它可发生在疾病过程中的任何阶段，往往预后不佳。尽管RA好发于女性，但严重的RV却在男性患者中更为常见。从临床角度来看，患者常有严重的关节毁损及其他关节外表现。RV与类风湿结节的存在明显相关，许多RV患者都有类风湿结节。一些血清标志物的升高，包括C反应蛋白、血沉，以及慢性病贫血和血小板增多症与血管炎的发生相关。血管炎可累及全身所有的血管床，包括脑血管、肠系膜及冠状动脉等，临床表现也多种多样。

2.1皮肤严重的皮肤血管炎表现，包括肢端坏疽和缺血性溃疡。伴有高滴度的RF、抗-CCP及冷球蛋白阳性、低补体血症等RA患者发病率高，我们需要密切监测。RA小腿溃疡往往都有轻微创伤史，潜在的血管炎会加重损伤，然而溃疡的程度及漫长性还受多种因素影响：包括动脉闭塞、持续的创伤、坠积性水肿、糖皮质激素的长期应用以及吸烟等。在这样的患者中不宜应用强效的免疫抑制剂、大剂量激素和抗TNF-α等治疗。

2.2神经病变40%～50%的RV病人可出现临床的血管炎性神经病变，涉及周围神经、中枢神经、植物神经和肌肉等，周围神经病变最常见。系统性血管炎的患者可以出现多发性单神经炎，然而许多RA合并周围神经病变的病因并不是血管炎而是局部神经受到压迫和糖尿病。RA的单神经病变起初为肢体麻木感，随后出现针刺感和肌无力；起初为非对称性后来发展为对称性的，有时还会合并皮疹。在诊断为血管炎相关性的神经病变后患者的存活率明显降低。

2.3内脏血管炎，可累及多种内脏血管。累及冠状动脉，炎症破坏血管内皮，导致RA患者中缺血性心脏病的发生率比普通人高2～3倍，还可出现心肌心包炎、充血性心力衰竭和心肌梗死；脑动脉受累可出现短暂性脑缺血发作、晕厥、癫痫性惊厥等；肾动脉受累可出现肾衰，但是与结节性多动脉炎不同：RA患者为寡免疫复合物性肾小球肾炎，以免疫复合物在动脉和毛细血管沉积及中等动脉、肾小球的微量免疫损伤为特点；临床上约l0％的RV病人出现胃肠道受累，血管炎可引起胃、小肠和结肠的溃疡、穿孔、出血、腹膜炎等，患者可无症状或仅有轻微的症状或体征。

此外，RV还可累及角膜和巩膜，表现为巩膜炎和角膜溃疡等。研究发现累及心脏、肢端坏疽、肠道出血和穿孔、多发性单神经炎的RV患者提示血管病变重且广泛，往往预后不佳。

3、病理生理学

RV常常累及中小血管，它与结节性多动脉炎有许多共同之处，包括经常影响周围神经导致多发性单神经炎及皮肤、胃肠道和其他器官受累，但是它很少引起微血管瘤。慢性炎症在系统性器官受累中起首要作用，在RV中，循环免疫复合物水平明显升高，此外神经内分泌因素与炎症反应间相互作用，在诱发血管炎症中起着重要的调节作用。

3.1RF及抗CCP抗体RF及抗CCP抗体与RA患者的关节损伤进展及关节外表现相关。近来有研究评估了抗CCP抗体在系统性血管炎中的诊断价值，RV患者较无血管炎的RA患者抗CCP抗体的阳性率明显升高，并且RF及CCP的水平也明显高于后者，证明炎症免疫反应在RV的发病中起重要作用，免疫复合物沉积后很容易导致小血管炎症和器官损伤。

3.2嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）CgA是一个长度为49-kDa的酸性多肽，它储存在肾上腺素能神经元致密的分泌颗粒中，与儿茶酚胺等神经肽的生成、运输、储藏和释放有关。在RA患者中，血CgA的浓度与可溶性的TNF-α明显相关，证实神经内分泌与炎症途径相互关联。近来有研究证明CgA不仅在RA患者中明显升高，并可以作为关节外表现的早期预测因素，其中包括RV。RA的血清可抑制TNF-α作用于微血管内皮细胞表达ICAM-1、释放MCP-1/CCL2等，然而这些抑制作用又可以被CgA的抗体所抵消。这就证实CgA在RA的发病中起着关键性作用，它可能对诱发血管炎症起着重要的调节作用，但二者的关联性目前报道比较少。

此外，内皮细胞中HLA-DQ及IL-1а表达的上调、CD28-T细胞的扩增导致血管内皮广泛激活，内皮祖细胞数量及功能的异常影响内皮的修复等在RV的发病机制中均发挥了重要作用。

4、治疗

目前RV主要是经验性治疗，无论从研究报道还是临床经验的角度都主张应用环磷酰胺和大剂量的糖皮质激素，此外还需持续应用改善病情抗风湿病药（DMARDS）。近几年生物制剂的出现给RV的治疗带来了新的曙光，然而，有许多报道提出这些药物可诱发RV，对治疗提出了矛盾意见。

4.1传统治疗20多年前研究就发现静脉应用环磷酰胺和大剂量甲泼尼龙对早期RV的治疗十分有效。合用这两种药物的RV患者，不仅由血管炎引起的肢体溃疡和神经病变等症状能够有效缓解，而且复发率低、严重合并症少，连死亡率也明显低于未治疗组，有经验表明对于血管炎引起的周围神经病变，加用环磷酰胺后几个月就可以减轻神经性疼痛，改善神经功能。RV常常发生于不能耐受DMARDS的副作用而停药的患者，因此持续应用有效的DMARDS也是必须的，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。在我国也有应用大剂量激素冲击联合DMARDS治疗RV及周围神经病变有效的报道。

西罗莫司和依维莫司（Sirolimusandeverolimus）作为免疫抑制剂的新成员，属于增殖信号抑制剂（proliferationsignalinhibitors，PSIs），它们可以抑制抗原呈递T细胞的增殖，广泛应用于抑制排异反应及药物涂层支架。近期研究发现26例顽固性RA患者中（至少合用3种DMARDS药物无效），有16例(61.5%)患者的症状改善，血沉CRP等炎症指标下降；1例强的松及羟氯喹治疗无效的抗磷脂综合征血管炎性溃疡的患者应用依维莫司后症状明显改善。该类药物有保护血管、无肾毒性以及抗癌等特性，使其在顽固性、药物抵抗性及复发性的风湿性疾病的治疗中是一种安全有效的药物。但在RV中的应用罕见报道。进一步的研究或许能为我们提供一种新型的治疗方案。

4.2抗肿瘤坏死因子（TNF-α）治疗TNF-α是血管炎发病机制中十分重要的细胞因子之一，对于抗风湿药无效的RA患者，TNF拮抗剂可以减轻症状，减缓关节损伤，抑制功能丧失等，此类药在各种血管炎、多肌炎皮肌炎中都是有效的。而在临床实验中却有诱发RV的报道，故它对血管炎的治疗作用尚存在争议。抗TNF治疗RV有效的报道很多，一项回顾性的研究包括9例难治性RV的法国患者，曾应用过大剂量的糖皮质激素（平均剂量泼尼松29.6mg/d）和CTX（累计剂量8.4g）。这些患者应用抗TNF药物治疗6个月后，6例缓解，1例失败，2例由于副作用中断治疗，泼尼松的平均剂量也减少到了11.2mg/d。但也有研究发现在例法国RA患者中，有例接受抗TNF治疗，其中6例发生血管炎（1.3%）相对于未接受抗TNF治疗者0.5%的发病率是升高的。笔者认为：应用抗TNF治疗的患者病情较严重，报道的抗风湿药和疾病并发症之间的相关性容易与疾病本身的严重性所混淆，当然我们也不除外药物本身通过特定的机制导致某些特定的器官受累，更深入的研究对于我们的治疗起指导作用。

4.3抗CD20单克隆抗体CD20是B细胞表面特异性标志,为32～35kDa磷脂蛋白，表达于除祖细胞、浆细胞外发育分化各阶段的B细胞，充当B细胞表面钙离子通道，通过调节跨膜钙离子流动对B细胞的增殖分化起重要的调节作用。利妥昔单抗是CD20人鼠嵌合性单克隆抗体，其治疗RV有效的报道并不罕见。结合高水平的RF、免疫复合物、抗CCP抗体以及T细胞成分的异常，针对B细胞和T细胞的治疗应该是合理有效的。在严重的RV患者中，当细胞毒药物和TNF抑制剂无效或禁忌时，可以考虑使用利妥昔单抗。

4.4静脉应用免疫球蛋白研究证实静脉应用免疫球蛋白在抗中性粒细胞抗体阳性的系统性血管炎中是有效的，应用6个月的免疫球蛋白可以使22例患者中的13例得到完全缓解。在RV患者中也是有效的，一例69岁女性的RA患者合并血管炎诱发的右下肢溃疡，在其它治疗严重影响伤口愈合的情况下，静脉应用免疫球蛋白后溃疡愈合，RA的血清学指标也明显改善。由于该药物不良反应少，对不能耐受其他药物的RV患者，可以试用。更加广泛及深入的研究有待于证实其疗效。

4.5抗动脉粥样硬化药物RV的治疗中需同时考虑到高风险的并发症问题，尤其是心血管疾病。在各种类型的血管炎中，动脉粥样硬化的进程是明显加快的，糖尿病和高血压在血管炎中十分常见。其病理生理机制包括：增强的氧化作用，T细胞的持续激活、抑制T细胞的减少，还有自身抗体等。长期应用糖皮质激素可以影响脂蛋白代谢、增加胰岛素抵抗以及钠潴留等以致升高血压，细胞毒药物及甲氨蝶呤增加同型半胱氨酸的浓度，还有肾功能受损、持续蛋白尿和C反应蛋白水平的升高都是血管炎患者心血管疾病的危险因素。这些提示RV患者是心脑血管疾病（心肌梗塞、脑中风）的高危人群，因此建议应用ACEI/ARB以及他汀类药物等。

5、结论

RV是RA较为少见的并发症，但却严重影响着患者的生活质量和预期寿命。对疾病有效的治疗后，并发症可明显减少。病理生理机制尚不十分清楚，基因与环境因素，尤其是吸烟，对易感群体的发病有很大的影响。RV的治疗包括：糖皮质激素、细胞毒药物尤其是环磷酰胺效果明确；同时应用ACEI/ARB以及他汀类药物对预防心脑血管并发症有效；静脉应用免疫球蛋白、细胞因子拮抗剂以及针对B细胞、T细胞的治疗仍有待于进一步研究。

转载请注明：http://www.oqhpm.com/jbby/6183.html